Začetek 17 stoletja je španski monarh Filip III ukazal t.i. Osorijeva opustošenja (izvajal jih je guverner Antonio Osorio) na severu otoka, zaradi omejitve črne trgovine in piratstva, ki je takrat blestela na vseh Karibih, v veliki meri z angleško podporo, v cilju omejitve španskega regionalnega vpliva. Otok so izven mesta nasilno razselili, preostalo prebivalstvo se je zgostilo v prestolnici,
zapuščena področja so izkoristili sužnji na begu od lastnikov z Hispaniole in bližnjih otokov.
Vse to je prineslo ogromne gospodarske posledice in več desetletno krizo in brezzakonje, ki je trajno vplivalo na dokončno dekadenco španskega vpliva na otoku.
Angleški pomorščak in politični vodja Oliver Cromwell je 1655 neuspešno oblegal Santo Domingo, odpravili so ga takratni mulatto (potomci mešanih staršev črne in bele rase) in mestizo (potomci belih in indogenih staršev).
Večino XVIII stoletja so zasebni plačanci iz Santo Dominga oblegali britansko plovbo in trgovino s sužnji v Karibih, v času sedemletne špansko-angleške vojne je dominikanski kapitan Lorencin, v letih 1762-1763 zajeli več kot 70 ladij s sużnji.

Leta 1697 so z Sporazumom v Ryswick-u, Španci prepoznali francosko vladavino nad zahodno tretjino otoka. Francozi so poimenovali svojo kolonijo Saint-Domingue, ta je trajala do 1804. leta, kar je danes Haiti.

Zasužnjeni afričani in ščepec svobodnih so 1791 pričeli vsesplošno vstajo, kateri je 1793 leta sledila francoska opustitev suženjstva. Francozi so med leti 1795 do 1802 v celoti vladali z otokom. Francija je bila prevzeta z političnimi posledicami, ki jih je prinesla Francoska revolucija leta 1798, kar je prineslo nered v oddaljenih kolonijah in priložnost za neodvisnost ljudstev. Po drugi vstaji upornikov je leta 1803 bila razglašena neodvisnost Haitija, kot prve črnske neodvisne republike na svetu.

Santo Domingo je v letih 1795 – 1822 menjal gospodarje, med Francozi, Britanci, Haičani in Španijo, ki je znova prevzela oblast med leti 1809 in 1821, ko je Santo Domingo končno postal prestolnica neodvisenega naroda, po tem ko so domači kreolski (Criollo) buržuji pod vodstvom José Núñez de Cáceres na otoku ovrgli špansko Krono.
Otoške omejene razmere in zemljepis so povzročili, da so že dva meseca kasneje mesto prevzeli Haičani, kar je trajalo do 27 Februarja 1844, ko je Santo Domingo znova dosegel neodvisnost, pod vodstvom dominikanskega nacionalista Juan Pablo Duarte-ja. Do leta 1858 so se dominikanci borili in koncno prevladali tudi nad Haitijem. 1861 je dominikanski diktator Pedro Santana, v zameno za osebne plemiške nazive in privilegije znova podvrgel mesto Špancem, čemur je 1862 sledila Dominikanska restavracijska vojna, dokler burbonska kraljica Španije, Isabela II, leta 1865 ni dokončno
umaknila vojsko z otoka, čemur je sledila državljanska vojna in notranja trenja, razdeljenost in notranji konflikti še več kot 60 let.

1916 leta so zaradi vzpostavitve reda na otoku, ZDA zavzele Santo Domingo, kjer so Američani ostali do 1924 leta. 1930 leta je Santo Domingo hudo prizadel hirikam San Zenón, skozi obnovo mesta pa se je na oblast povzdignil zloglasni diktator Rafael Leónidas Trujillo, ki je mesto sebi v čast preimenoval v Ciudad Trujillo, po njegovem umoru 1961 leta, pa je ime mestu vrnjeno. 1937 leta je Trujillo v t.i. Petršiljem masakru dal pobiti 67.000 ljudi, katere so pobili na temelju absurdnega in hkrati banalnega govornega testa – pobili so vse tiste, ki niso znali pravilno izgovoriti besede ‘Perejil’.

Juan Bosh je bil izvoljen 1962 in ovržen isto leto, kar je privedlo do državljanske vojne, kar je 1965 leta privedlo do druge, enoletne ameriške invazije. Od 1966 leta je bila pod vplivov tujih sil in vodstvom predsednika Joaquín Balaguer-ja vzpostavljena moderna Dominikanska republika, kakrsno poznamo danes.

1992 leta se je v Santo Domingu v čast 500 letnice ustanovil monumentalni Faro a Colón – Kolumbov svetilnik, ki je stal 400 M pesov in je znamenitost vredna obiska, ko ste v Santo Domingu.

Santo Domingo je danes metropola z 3 M stalnih prebivalcev, politična in upravna prestolnica, ter center dominikanskega gospodarstva, v katerega se med tednom zlije še za milijon in več obiskovalcev dnevno.

Dominikanska republika se je razvila v eno od najhitreje rastočih latinoameriških
gospodarstev in postala svetovna turistična megadestinacija.